A epilepsia sob uma perspectiva evolucionista.

Por César Ornelas
Editor: Felipe Modenese
Diretor de redação: Rodrigo Cunha

Hoje em dia, a epilepsia impõe uma série de dificuldades cotidianas aos seus portadores. Porém, os conhecimentos modernos de medicina – controlando as crises com medicamentos e ensinando comportamentos preventivos aos pacientes – fazem com que indivíduos com epilepsia vivam com relativa normalidade. Agora, libere um pouco sua imaginação e visualize o ambiente ancestral da espécie humana: a savana africana de 100 mil anos. Nosso tatatatata...ravô corre desesperado com seu grupo familiar, em uma fuga de vida ou morte de um faminto leão, quando, sem aviso, cai ao chão. Crises epiléticas constantes seriam uma dificuldade a mais à sobrevivência, ainda maior que as enfrentadas atualmente. Imagine um ambiente onde as pessoas consideradas “saudáveis” tinham expectativa de vida de 25 anos. Qualquer desvantagem extra tornaria a realização das atividades cotidianas praticamente inviáveis.

Apesar de ser uma das condições neurológicas mais comuns (atingindo aproximadamente 1% a 2% da população mundial), a epilepsia não é simples de ser analisada, afinal, trata-se de um sintoma, um desfecho que pode ser desencadeado por diversos fatores. O grupo de epilepsias mais comum, correspondendo a cerca de 50% dos casos, é o das epilepsias idiopáticas, justamente as que demonstram maior relação com predisposições genéticas.

Países subdesenvolvidos apresentam porcentagem de população atingida levemente maior que os desenvolvidos, porém, tal diferença deve-se principalmente às epilepsias causadas prioritariamente por fatores ambientais tais como: condições precárias de higiene, falta de saneamento básico, atendimento médico insuficiente e de baixa qualidade e problemas nutricionais. Epilepsias mais fortemente relacionadas com fatores genéticos se apresentam com porcentagens semelhantes entre populações. Afinal, por mais que modos de vida variem, sempre permanecerá um fator em comum: não deixamos de ser todos da mesma espécie: Homo sapiens. E a similaridade genética entre os humanos é peculiarmente alta. Só para exemplificar, existem mais diferenças genéticas entre dois espécimes de chimpanzés de um mesmo bando do que entre os dois humanos com a maior diferença possível que encontramos no planeta.

A genética e a epilepsia se mostram ligadas também ao compararmos a incidência simultânea em irmãos gêmeos. Encontramos maior concordância entre monozigóticos que em dizigóticos. Um grande indício da influência genética, porém, ao mesmo tempo, é um indício da gestão ambiental, visto que mesmo em monozigóticos (que apresentam DNAs idênticos) a concordância não é de 100% dos casos, girando em torno de 80%. Entre gêmeos dizigóticos, essa concordância fica entre 20 e 30%.

Mas, por que genes que causam doenças, como epilepsia, existem? A simples permanência de doenças associadas a fatores genéticos parece contra intuitiva quando nos prendemos em fundamentos clássicos do darwinismo, como a prevalência e reprodução dos mais aptos. Por que, então, dentro de toda a sua presunçosa perfeição, a seleção natural não impediu a propagação e manifestação de genes que propiciam claras desvantagens competitivas? Principalmente quando pensamos, não em nosso mundo, mas voltamos alguns milhares de anos. Será que as pessoas “tinham” mesmo epilepsia a tantos anos atrás ou ela é algo recente na história da humanidade? O meu palpite é que a presença da epilepsia é algo realmente antigo, que ultrapassa o gênero Homo, anterior até à família dos primatas. A presença de crises em outros animais – como cachorros, por exemplo, os quais se separaram dos humanos na escala evolutiva a milhões de anos – é um indicativo da ancestralidade remota dessa condição.

Partindo desse pressuposto, volto à pergunta, por que genes que levam à epilepsia se mantiveram no pool gênico da população humana ao longo do tempo, ao invés de terem sido eliminados pela seleção natural?

Um gene pode se manter no pool genético de uma população por diversos fatores. Um deles é o aparecimento tardio de sua expressão, ou seja, os problemas vão aparecer apenas numa idade tardia e pós-reprodutiva. A seleção natural age no presente e se baseia nos índices de sucesso reprodutivo apresentado por um indivíduo. Portanto, se alguém manifestar uma síndrome que afete claramente sua sobrevivência, mas esta só se manifeste depois do sujeito já ter tido seus filhos, os genes se perpetuarão normalmente para as gerações seguintes. Contudo, na epilepsia, casos em indivíduos jovens, em idades pré reprodutivas, são relativamente comuns, o que coloca essa idéia em xeque, pelo menos para uma boa parte das etiologias da epilepsia.

Outra possibilidade: na epilepsia, a maioria dos genes já localizados mostram uma herança mendeliana clássica, ou seja, autossômico com dominância (reflexo do mapeamento mais “fácil” de genes com essas características). Alguns tipos de epilepsia seriam causados por genes recessivos raros. Somente aquele indivíduo portador de dois alelos recessivos manifestará a doença, o que é um evento raro em uma população grande e com casamentos aleatórios. A seleção dificilmente eliminará genes recessivos, mesmo prejudiciais, principalmente se o heterozigoto não apresentar nenhuma manifestação. Nessa situação, novas mutações frequentemente podem criar o gene alterado com tanta rapidez quanto a seleção natural consegue eliminá-lo.

Nas epilepsias poligênicas, uma analise evolucionista se torna mais complexa. Primeiramente, como não existe um único gene responsável pelo fenótipo, mas vários, e sua herdabilidade é variável, localizar seus loci se torna muito mais complexo. Esses genes podem manter-se na população, pois individualmente não causariam nada, ou até serem selecionados positivamente. Porém, alguns indivíduos herdam esses genes numa combinação que levaria à epilepsia.

Imagine três diferentes genes, os quais podem se apresentar na forma de dois alelos cada um: o gene A, com os alelos A1 e A2; o gene B, com seus alelos B1 e B2; e o gene C, com os alelos C1 e C2. Vamos supor que, de todas as combinações entre esses genes, uma pessoa poderia apresentar apenas o encontro A1-B2-C1 que causaria a epilepsia, e qualquer outra das sete possibilidades desse exemplo não manifestariam o fenótipo dessa condição neurológica. Pensando que ainda mais genes com ainda mais alelos poderiam estar envolvidos, a ocorrência de uma interação gênica deletéria não seria estatisticamente nada comum. Assim, muito mais pessoas teriam vantagens com esses genes do que desvantagens, as quais só apareceriam ao acaso em raras ocasiões.

Pensar em vantagens desses genes separados é completamente especulativo. Entretanto, é perceptível o número de personagens históricos com epilepsia, os quais, em sua grande parte, são famosos por sua genialidade. Exemplos não faltam: desde escritores como o russo Fiódor Dostoievski, o pintor Van Gogh; grandes líderes como Alexandre o Grande, Júlio César e Napoleão Bonaparte. Não sei se a proporção de personalidades com epilepsia é estatisticamente maior que a epilepsia na população em geral, mas fico muito curioso e não me surpreenderia se algum historiador constatar essa predominância.

Assim, epilepsia seria o efeito colateral da expressão de genes, que, apenas em determinada combinação, aumentariam a predisposição às crises.

Quando pensamos em evolução e darwinismo, a primeira coisa que vem em nossa mente é a tal “sobrevivência do mais forte” (expressão que, por sinal, não foi cunhada por Darwin). A análise é muito mais sutil do que isso. O que gostaria de deixar claro, com este texto, é que uma característica fenotípica pode permanecer mesmo sem aumentar as chances de sobrevivência. A seleção natural atua no fenótipo, mas quem transmite para as futuras gerações é o genótipo. E a genética vem apresentando peculiaridades cada vez mais interessantes, como micro-RNAs que “ativam” e “desativam” genes, “genes parasitas” que aumentam sua própria probabilidade de dispersão, interações gênicas complexas, penetrância incompleta etc.

Não precisamos caçar as vantagens em todos os fenótipos apresentados para estarmos de acordo com a teoria da seleção natural. Procurar vantagens adaptativas na crise epilética em si, como por exemplo, afirmando que indivíduos em tribos ancestrais, quando em crise, teriam visões, seriam considerados deuses, virariam chefes e teriam maior sucesso reprodutivo, para mim, parece “forçar um pouco barra” e tira o foco do pensamento científico coerente e imparcial.